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霉菌毒素会影响动物的肠道健康吗?

来源: 赤峰和美嘉科技有限公司  点击:20 发布时间:2018-10-11


不知道你们是不是也会这样,反正?#39029;?#24120;从超?#26032;?#22238;面包却忘记了吃,在家里放上好几天,等到终于想起来吃的时候,却发现面包发霉了,只能忍痛扔掉。。。

 

发霉是我们?#31896;?#29983;活中常常见到的现象。不光是面包了,水果、蔬菜、米饭...只要是有有机质的地方,在合适的环境条件下就可能发霉 —— 发霉,指的就是食物因为「霉菌」的生长而变质的现象。



霉菌 vs. 酵母菌 (图片来自网络)

 

霉菌(mold)指的是能够形成繁茂分枝的丝状真菌。虽然同为真菌(fungi),但它们不像酵母菌那样一个一个圆圆哒,也不象蘑菇那样产生大型的子实体。所以我们平常看到的「霉」都是毛茸茸的,若放大了看,就是一根根菌丝。霉菌以寄生或腐生方式生存。它们从有机质中摄入营养,在这个生命过程中,会产生各?#25351;?#26679;的代谢产物 ——其中如糖、氨基酸等产物是它们维持正常生命活动所必需的,我们称之为「初级代谢产物」?#27426;?#21478;一些则是对它们自身而言不必需的,我们称之为「次级代谢产物」(secondary metabolites) —— 这其中,便包括大名鼎鼎的霉菌毒素了(mycotoxins)。我们熟悉的抗生素、某些激素和维生素等,其实都属于微生物的次级代谢产物。

 

目前已知的霉菌毒素超过了300种。其中最常见的、与畜牧业最息息相关的,是这三种霉菌产生的6种毒素:

§  曲霉菌 Aspergillus --- 

   黄曲霉毒素 (Aflatoxin) | 赭曲霉毒素(Ochratoxin)

§  镰刀菌 Fusarium --- 

   伏马毒素 (Fumonisins) | 玉米赤霉烯酮(ZEA) | 

   呕吐毒素 (DON) | 单端孢霉烯毒素(T-2)

§  青霉菌 Penicillium --- 

   赭曲霉毒素(Ochratoxin)

身在畜牧业中,估计没有人没听过霉菌毒素吧。这个在行业中的高频词,它仗着自己超强的适应性和耐高温能力,几乎无处不在 —— 在饲料原料的种植、收获、储存、以及饲料的加工、运输、储存过程中,都可能遭受霉菌毒素的污染。它们通常无色无味,单凭肉眼根本无法判断其在饲料中的含量,?#35789;?#22806;观看起来质量很好的饲料,其中毒素含量也可能很高。因此霉菌毒素污染是当今饲料安全的最大隐患。 这些不同种类的霉菌毒素对动物可造成的五花八门的毒性,给行业带来?#21496;?#22823;的经?#30431;?#22833;。最防不胜防的是,高浓度霉菌毒素污染所导致的临?#24067;?#24615;症状并不是主要问题;更常见的,是长期的、?#22242;?#24230;的霉菌毒素给动物带来的「亚临床症状」(如生长性能下降、免疫?#31181;?#31561;) —— 这是实际生产中对动物健康和性能实实在在的威胁



2017年全球霉菌毒素污染的调查结果 --- 亚洲的污染最为?#29616;? 83%的饲料和原料样品中至少含有1种霉菌毒素 (图片来自biomin) 

 

提起霉菌毒素,我们一般会联想到它们对动物特定器官(比如黄曲霉毒素对肝脏、赭曲霉毒素对肾脏)的毒性,这方面的研究已经较多,这里按下不表。


但如若我们细想一下,当动物摄入被霉菌毒素所污染的饲料后,「消化道」才是第一个与之所直接接触的器官。霉菌毒素是小分子化合物,它不需要经过消化就可以被机体所吸收; 而不同的毒素,其吸收率也有所不同。在家禽中,DON和FUM只能被吸收不到10%,那剩下的去哪儿?只有在肠道中四处游荡,干点儿坏事。黄曲霉毒素中毒性最高的AFB1吸收?#23454;?#26159;挺高(80%),吸收之后,会在肝脏被激活,发挥毒性 (因此AFB1对肝脏剧毒)。但是有研究发现,激活后的AFB1还可以通过「肝肠循环」?#31181;?#26032;从肝脏回到肠道。?#19978;?#32780;知,消化道是动物体内直面霉菌毒素挑战最多的场所。

 

暴露给敌人也就算了,关键是它还牺牲不得。我们知道,肠道担负着维护动物健康极其重要的四大主要功能?#21512;?#21270;吸收、肠道屏障、肠道免疫、肠道微生物稳态。这些功能都需要耗能,需要各种结构性与功能性蛋白质的参与。实际上,动物摄入能量的20%都会用于肠道,而这些能量主要就是为了支持肠道中极快的蛋白周转(protein turnover)—— 以鸡为例,每天的肠道蛋白周转率高达50-75%。?#27426;?#19981;幸的是,许多霉菌毒素可以通过对DNA、RNA、蛋白的干扰,?#31181;频?#30333;质的合成和活性。这样一来,蛋白周转快的肠道就自然会成为霉菌毒素容易攻击的目标了。

既然从理论上?#25285;?#32928;道直面霉菌毒素的量在身体各器官中算是最大的、又因为高蛋白周转成为容易攻击的目标,那么肠道健康应该是霉菌毒素研究的重点吧??#27426;?#30452;至今天,我们对于霉菌毒素在动物肠道的影响还并没有很全面的了解。

 

关于这点,我读博士时的一位师兄和我的导师曾发表过一篇非常详尽的综述(全文我附在文末原文链接里,大家有兴趣可以去读?#27426;?。文中提到,截止到2013年,仅有83篇发表文章报道了霉菌毒素对肠道的影响,而这83篇,包括了所有的霉菌毒素,所有的动物种类,还包括了体外实验。?#19978;?#32780;知,这里还有很多空白需要填补


关于霉菌毒素对动物肠道健康影响的研究还极其有限


最近的这几年,随着大家?#28304;?#26041;向的日益重视,从文献检索结果看,的确添加了不少内容。尽管总量仍?#29615;?#24120;有限,但这些研究结果已逐渐开始揭示霉菌毒素对肠道的种种影响。我们来按照肠道的四大主要功能一一细说。


01

消化吸收功能

营养物质的「消化」主要靠的是各种消化酶的作用 --- 这就需要给力的酶的合成和分泌能力?#27426;肝?#25910;」主要靠的是小肠上皮细胞的表面积和转运载体 --- 如果小肠绒毛越高,刷状缘侧微绒毛越多,吸收的表面积也就越大;同时,转运载体量越多,活性越高,吸收能力就越强。


因此,有关消化吸收,我们常用的指标包括消化酶的活性、各类营养物质的消化率、转运载体的活性、以及小肠的绒毛形态(比如绒毛高度,隐窝深度)。而这几个指标,?#23478;?#26377;报道揭示霉菌毒素对其的显著影响。


从消化上看,在家禽(肉鸭 | 蛋鸡 | 肉鸡)中,消化酶活性和干物质、蛋白质、能量的消化率都会被AFB1和OTA所影响。此外,在博?#31185;?#38388;,我曾做过一个肉鸡实验,这个实验的结果首次揭示,AFB1还会增加「内源氮和氨基酸」的流失,增加幅度高达20-30% ——这个流失,一方面可能来自于霉菌毒素与肠道粘膜摩?#20102;?#23548;致的粘液(mucus)流失;另一方面可能来自于毒素对胰脏的损伤,导致酶原大量流失(不同于正常情况下的分泌)。因此,内源流失的增加 + 消化率的下降可能共同导致营养物质的供给不足。而从「需」这一侧看,肠道的蛋白周转对氨基酸有很高的需求量;同时,在肠道遭受刺激时,为了修?#35789;?#25439;组织和支持免疫活动,对能量和营养物质的维?#20013;?#27714;会增加。这样一来,在霉菌毒素的攻击下,肠道营养物质供小于求的现象就可能出现。

1.5ppm黄曲霉毒素对21日龄肉鸡的内源氮流失 & 回肠标准氮消化率的影响 (引自Chen et al., 2016)

 

从吸收上看,多篇报道都指出DON和FUM可降低小肠绒毛高度,减少营养物质的吸收能力。此外,在细胞模型中,这两种霉菌毒素还被发现可直接干?#21028;?#32928;细胞的转运载体。有意思的是,在我们的肉鸡实验中发现,AFB1可以?#31995;?#27688;基酸运输载体的mRNA表达。这个现象,在理论上可能有2层原因—— 第一、 运输载体是蛋白质嘛,蛋白质活性收到霉菌毒素干扰,就必须多来点mRNA,从而增加蛋白质合成的「翻译」这一步,来?#26893;?#19981;够用的载体;2. 消化率下降了,机体就要想方设法地增加吸收率,以求保证满足需求。这在生物学上被称为「补偿效应」(compensationeffect),在许多生理过程中都会有所体现,非常神奇。


这?#32431;?#26469;,肠道的消化和吸收功能的确会受霉菌毒素所影响。

 

02

肠道屏障功能 

肠道屏障功能的重要?#28304;?#23478;应该都很熟悉了。这无数个肠道上皮细胞挨个排成一列,就好像一列士兵手挽着手,组成了一道抵抗外来有害物质的有力防线。那么,细胞与细胞之间靠什么连接呢?#38752;?#30340;是「紧密连接蛋白」家族(tight junctions)。可以想像,一旦紧密连接蛋白的合成、形态、或活性受损,细胞与细胞之间的间?#27602;?#20250;打开,细胞旁通透性(paracellular permeability)升高,那么,肠腔中不论好的坏的东西都能蜂拥而入,进入循环系?#24120;?#23545;动物身体各个部位造成危害。同时,这个通透是双向的,因此血液中本来要运输给其它组织所用的营养物质,也有可能会倒漏入肠腔。这也就是我们俗称的leaky gut

Healthy gut vs. Leaky gut

 

在这方面,DON的研究比较多,一个原因即是因为它的吸收?#23454;?/span>,因此肠道细胞就会暴露在高浓度的毒素中。在畜牧动物中,猪对DON的毒性最为敏?#23567;?#25105;的重量级好友赵博士最近通过利用猪的肠道细胞模型,发现DON的确会显著增加细胞旁通透性,而这个现象,就是由DON对紧密连接蛋白的干扰所导致的。非常有意思的是,她发现当细胞接触到DON的2-3小时后,紧密连接蛋白的蛋白?#26102;?#36798;下降?#27426;?-6小时后, 相应的mRNA表达开始升高——这便证实了我们上面提到的补偿效应。同时她还发现,DON可以通过调控蛋白质的?#21040;?#36884;径,来达到增加?#21040;狻⒁种?#34920;达的作用。#DON还挺聪明!

 

同样的,在家禽中,不论是体内还是体外模型,DON、AFB1和FUM都被发现可影响紧密连接蛋白的表达,同时增加细胞旁通透性,继而导致leaky gut。因此现有的证据已经可以表明,霉菌毒素会通过干扰蛋白质的表达,来影响肠道屏障的功能。只不过,现有的数据大部?#21482;?#26469;自于细胞实验,而在动物体内,会有诸多其它因素影响肠道屏障的功能(比如肠道微生物),因此还需要更多的动物实验以进一步研究。

呕吐毒素DON对claudin-1的蛋白表达和mRNA表达的影响 

(引自Zhao et al., unpublished data)



03

肠道免疫

以前我们讲过,肠道是动物身体内最大的免疫系统 --- 70%的免疫细胞?#22025;?#20110;肠道,其免疫功能的正常发挥与否对动物健康的影响不言而喻。


那霉菌毒素能对肠道免疫造成哪些影响?在动物实验和细胞实验中,研究者们发现DON总是能升高多个促炎性细胞因子(pro-inflammatory cytokines)的表达。细胞因子是啥?他们本质上是蛋白质或者多?#27169;?#22312;细胞之间扮演着沟通信号的作用(“敌人来了!?#20445;?#24403;机体受到免疫刺激时,多种细胞就可以分泌细胞因子,这些信号官们?#19994;?#21508;自的目标细胞,与细胞表面受体结合,从而引起细胞内信号通路的改变而改变细胞功能。而促炎性细胞因子的最终结果,就是促发炎症。炎症反应不是不好,它是先天免疫反应中的必要一步,但是炎症往往伴随着组织的损伤。损伤了又得修复,自然又增加了机体对营养物质的需要量。

 

在实际生产的层面,最关键的问题是,霉菌毒素是否会在动物遭受其它感染(比如细菌感染)时影响免疫功能的发挥?换句?#20843;担?#38665;菌毒素是否会增加动物感染疾病的概率


答案是:会。当肉鸡摄入被?#22242;?#24230;的DON所污染的饲料后,在面临细菌感染时(Clostriudium perfringens), 坏死性肠炎的发生率会大大增加20 -47%。根据前面的?#33268;郟?#25105;们可以推测,DON在肉鸡体内破坏了肠道屏障功能 ——leaky gut造成营养物质倒流入肠腔;同时,饲料消化吸收?#24335;?#20302;,增加了未被消化的营养物质在肠腔的逗留。这些营养物质为细菌在肠道的增殖提供了极好的基础,也就因此增加了致病的概率。而如若换种毒素、换种细菌?#32431;矗?#32467;果也相似——例如,当种鸡摄入?#22242;?#24230;的镰刀菌类毒素时,机体对球虫病的?#25351;?#20250;显著减慢

DON和FUM可增加动物感染细菌性疾病的概率 (引自Antonissen et al., 2013a,b)


免疫这一块我其实也不太懂,欢迎各位大神补充交流。


04

肠道微生物

肠道微生物是目前的霉菌毒素研究中最为缺乏的一块。从理论上讲,霉菌毒素引起的肠道营养物?#26102;?#21270;会为微生物提供营养基质,因此可能影响菌群结构;同时,某一些微生物又具有?#21040;?#38665;菌毒素的作用——反刍动物的瘤胃微生物作用便是它们更耐受霉菌毒素的原因,?#19978;?#22312;单胃动物中,?#35789;?#24494;生物能?#21040;?#37096;分,那也是在肠道末端了,这时候霉菌毒素该干的坏事都差?#27426;?#24178;完了。但无论如?#21361;?#38665;菌毒素与肠道微生物存在着一个相互的作用。

 

看到一篇今年初发表的综述,文中作者总结了近年来关于霉菌毒素对肠道微生物影响的研究。总共也就十余篇文章,总结起来,AF| FUM| DON| OTA 在猪|鸡|鼠中都可能具有影响微生物菌群多样性菌群结构的作用,而这些变化又会间接影响消化吸收、肠道屏障、和肠道免疫这上述三个肠道功能。只不过,微生物的结构同时也受其它许多因素影响,到底霉菌毒素在其中扮演着什么角色?对实际生产又有什么样的意义?还存在这许多疑问。



回到今天的问题本身,霉菌毒素会影响动物的肠道健康吗?


尽管相关研究还有限,但我想我们已经可以给出一个「yes」的答案。无论是从理论出发还是从现有数据出发,我们都能看出霉菌毒素对肠道的主要功能的影响。说到底,这些功能都是环环相扣的,而其中的最最重要的参与者无外乎是各种结构性蛋白质(比如紧密连接蛋白)和功能性蛋白质(酶| 转运载体| 免疫因子等)。既然霉菌毒素能影响蛋白质的合成、?#21040;狻?#21644;活性,那答案也自然不言而喻了。


发霉的面包我们扔掉都觉得?#19978;А?#19968;旦饲料受到霉菌毒素污染,无论是?#24739;?#27979;出来而不得不废弃,还是逃过了检测被动物吃进肚子造成各?#25351;?#26679;的健康问题,所带来的经?#30431;?#22833;?#22025;?#27861;想像。因此,饲料的霉菌毒素控制策略是今天畜牧行业共同面对的一大挑战,还需大家的关注、研究、和努力呐。



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